J Clin Oncol:中山医院樊嘉团队肝癌早期检测获突破

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      医产研“中山智造”模式诞生两项“全球首例”自主创新研发成果。复旦大学附属中山医院召开的论坛传出消息:中科院院士、中山医院院长樊嘉教授,副院长周俭教授领衔团队,在肝癌诊治领域实现两项重大研发成果。团队研发“7种微小核糖核酸肝癌检测试剂盒”,采集0.2毫升血浆可提升肝癌早期诊断率;团队研制“全自动循环肿瘤细胞分选检测系统”,可提升肝癌复发转移、诊治疗效预测效果。两项成果均拥有完全自主知识产权,实现技术转让,将有望开创肝癌诊治新篇章。

      我国每年新诊断肝癌占全世界55%,死亡率在所有恶性肿瘤中位列第二位。现有数据统计显示:晚期肝癌5年生存率接近0,早期肝癌经根治性手术治疗后,5年生存率可达60%以上。可现实非常残酷:肝癌起病隐匿,早期无特异性症状,约8成患者首诊已进入晚期,失去根治性手术机会;即便实施根治性手术治疗,5年内仍有60%至70%患者出现转移复发;肝癌患者5年总体生存率仅为7%左右。

      突破早期诊断大关,对肝癌诊治的提升有着非同寻常的意义。樊嘉领衔团队历经9年攻关,在患者血浆中筛选到由7个miRNA组成的早期肝癌诊断分子标记物(目前分子标记物模型已获中、日、韩专利)。试剂盒仅需采集0.2ml血浆,通过对其中7个肝癌相关微小核糖核酸检测结果的综合评估,可准确诊断肝癌,灵敏度和特异性均达80%以上。

      樊嘉介绍,临床约30%至40%的甲胎蛋白阴性(简称“AFP”)患者,很难通过常规手段发现肝内肿瘤。试剂盒突破了这一盲区,用84%的灵敏度、88%的特异性,可筛查出AFP阴性肝癌患者。应用试剂盒,进行血液检测同时配合影像学检查,还能显著提高对包括小于2厘米小肝癌在内的各种临床分型肝癌诊断效能,以此降低漏诊率和误诊率。试剂盒实时动态监测肝癌治疗效果,及时预警肿瘤复发和进展的发生,性能超出传统甲胎蛋白检测约35%。至于便捷的采集方式,将在患者整个治疗随访过程中发挥重要作用,临床可通过多次血液检测及时反映治疗效果、预警肿瘤进展,减少患者对传统影像学检查的依赖。


课题研究背景:

      2011年11月21日,国际临床肿瘤领域最权威的学术期刊《临床肿瘤学杂志》(Journal of clinical oncology,IF18.97)在线发表了一项研究,复旦大学附属中山医院肝癌研究所的樊嘉教授团队在肝癌早期诊断方面的研究取得新突破:找到比甲胎蛋白更准确“预报”肝癌的血液生物分子标志物。该检测方法对小于2cm的肝癌诊断准确率接近90%,效果优于传统检测方法。该杂志同期配发编者按,对该成果给予高度评价。

      肝癌因恶性程度高,被称为癌中之王。我国是肝癌高发国家,全世界50%以上的新发和死亡肝癌患者发生在中国。肝癌起病隐匿,超过60%的肝癌患者在初次就诊时已经进入中晚期,从而失去根治性治疗的机会,总体5年生存率只有7%左右。目前临床上常用的肝癌诊断标记物为甲胎蛋白,简称AFP。然而,AFP诊断肝癌的敏感度和特异度并不十分理想。在妊娠妇女、急慢性肝炎、生殖腺肿瘤和胃肠道肿瘤等人群中AFP亦可能升高。而约40%的肝癌患者AFP并不升高,呈AFP阴性。因此,寻找特异性和敏感性均高的诊断肝癌特别是早期肝癌的分子标记物成为目前临床研究的重点和难点。复旦大学中山医院肝癌研究所科研团队与复旦大学病理系合作,经过三年攻关,终于在肝癌患者血浆中筛选到了由7个microRNA组成的早期肝癌诊断分子标记物。对于小于 2cm的肝癌诊断准确率接近90%;效果优于传统的AFP。

      据论文第一作者周俭教授介绍,microRNA是一类短链不编码蛋白质的小RNA。该课题组研究发现,某些血浆microRNA的表达量在肝癌患者与正常人、慢性肝炎和肝硬化病人之间存在显著差异。进一步通过高通量的芯片技术和实时荧光定量PCR技术筛选到7个肝癌相关的血浆microRNA。课题组利用这7个血浆microRNA建立了一个诊断模型。此模型可以准确地诊断早期肝癌,包括AFP阴性的肝癌,诊断正确率高达88%。众所周知,乙肝、肝硬化和肝癌是我国大部分肝癌的发展变化过程。该研究采用了三种不同的人群作为对照,包括健康人、慢性乙肝、乙肝肝硬化患者,将肝癌发展过程中不同时期的人群均纳入了对照组,因此筛选出的microRNA能将肝癌与各类对照人群区分开来,更适合临床应用。另外,肝癌是多因素多基因影响的疾病,该研究整合了7个血浆microRNA建立诊断模型,大大增强了肝癌诊断的效能。 

      据论文通讯作者樊嘉教授介绍,血浆microRNA检测在临床上的应用具有许多优势:首先,microRNA在血浆中能耐受RNA酶的降解,非常稳定;其次,检测方便,只需抽取1毫升血即可在数小时内得出结果,创伤性小,利于连续动态检测和人群的大规模筛查;另外,检测技术要求简便、成本低,易于推广应用。利用血浆microRNA诊断模型可以诊断小于2厘米的早期肝癌,使一大批原来由于缺乏有效诊断而失去治疗机会的肝癌患者得到及时的治疗,可望整体上提高肝癌患者的生存率,从而开创肝癌早诊早治的新局面。目前该成果正在申请中国、美国、日本和欧盟等国家的专利。相信不久的将来即可应用于临床,造福于广大肝病患者。

      microRNA是内源性的小单链RNA, 由20-25个碱基组成。microRNA虽然不编码蛋白质,但是它调控了人体许多生物学功能,例如细胞的分化、生长、凋亡等。大约有一半的microRNA位于染色体脆弱的区域。这些区域与人类肿瘤密切相关。microRNA可起到促癌或抑癌的作用。异常表达的microRNA与多种肿瘤(包括肝癌)密切相关。

      甲胎蛋白(AFP)是一种肿瘤标志物。正常时由卵黄囊及胚胎肝产生,出生一年后维持低水平,肝病时升高,明显增高见于肝细胞性肝癌和畸胎瘤,已作为临床诊断原发性肝癌的常规指标之一。过去一直认为是诊断原发性肝癌的特异性肿瘤标志物,具有确立诊断、早期诊断、鉴别诊断的作用。近年大量的临床却发现,部分肝硬化病人会长期出现AFP达到上千,但多年都没有肝癌的迹象;生殖细胞肿瘤出现AFP阳性率为50%;在其它肠胃管肿瘤如胰腺癌或肺癌及肝硬化等患者亦可出现不同程度的升高。同时发现约30-40%的肝癌病人,直至病故前,AFP仍不超过10。


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