普瑞文献 | 年轻人胶质母细胞瘤的分子图谱

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英文题目:Molecular landscape of IDH-wildtype, H3-wildtype glioblastomas of adolescents and young adults (AYA)


中文题目:青少年和年轻人IDH野生型、H3野生型胶质母细胞瘤的分子图谱


期刊:Neuropathol Appl Neurobiol


IF:8.0


本项目FFPE样本甲基化芯片检测由中科普瑞完成。


背景介绍

众所周知,胶质母细胞瘤在儿童年龄组与成年人年龄组的分子发病机制是完全不同的。成年人年龄组的分子发病机制通常是异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型,而儿童年龄组则表现为染色质修饰基因H3- 3a (H3F3A)和H3C2 (HIST1H3B)(也称为H3)的突变。其他的遗传畸变包括AVCR1和PPM1D的突变或EZHIP的过表达。胶质瘤位于中线位置,该病灶主要为儿科,并显示 H3K27M(组蛋白) 突变,2016年已单独被世界卫生组织中枢神经系统分类并指定为弥漫性中线胶质瘤,H3K27M肿瘤,尽管现在人们认识到H3K27突变可以在更广泛的范围内发现比经典儿科脑桥胶质瘤更多的肿瘤。此外,IDH突变胶质瘤通常见于成人,开始于生命第40年,而IDH突变在儿童胶质瘤中很少见。


根据SEER数据库统计(Surveillance, Epidemiology, and End Results),青少年和青年(AYA)年龄组(15-39岁)中枢神经系统恶性肿瘤的发病率为24.7 /百万,胶质母细胞瘤在AYAs的临床的治疗是具有挑战性的,因为治疗严重扰乱了AYAs的教育和早期职业生涯。恶性中枢神经系统肿瘤是AYA年龄组癌症死亡的第三大常见原因,治疗进展很少,是因为没有针对AYA患者的特定临床试验。目前对其分子发病机制的研究还很少。

研究目的

目的是研究青少年和年轻人的胶质母细胞瘤在IDH野生型(wt)和H3野生型(wt)的 (AYA)的特征分析。

材料与方法

对50例患者(年龄16-32岁)进行甲基化分析、靶向测序和靶向RNA测序。

结果

肿瘤主要聚集成三种甲基化类型:(间变性)PXA(21例)、GBM_midline(15例)和RTK/间充质胶质母细胞瘤(7例)。ANA_PA聚类2例,LGG类聚类4例,GBM_MYCN聚类1例。将病例上传到DKFZ分类器时,只有15例病例达到了>0.84的校准分数。gbm_midline聚集型肿瘤的总生存期(OS)较pxa聚集型肿瘤较差(p=0.030)。lgg聚集的病例比gbm_midline聚集的肿瘤和胶质母细胞瘤RTK/间质聚集的肿瘤有明显的更好的生存期。仅有13/21 (62%)pxa聚集性病例发生BRAF V600E突变。大多数gbm_midline聚集性病例不位于中部。gbm_midline聚集型病例以PDGFRA扩增/突变(73.3%)、错配修复基因突变(40.0%)为特征,均出现H3K27me3和EZH1P缺失,MGMT启动子未甲基化。在整个队列中,MGMT启动子甲基化和野生型TERT启动子是有利的预测因子。错配修复基因突变是较差的预后指标,与甲基化类和MGMT甲基化一起,在多变量分析中保持其重要性。在pxa聚集的肿瘤中,BRAF突变是一个良好的预后指标。

结果展示

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基于甲基化的t-SNE图显示50个青少年和年轻成年人的IDHwt, H3wt胶质母细胞瘤,参考案例以彩色圆圈表示。每个参考甲基化簇用单一颜色表示。



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甲基化类的Kaplan Meier生存曲线。红线为GBM_midline肿瘤的生存曲线,临床预后较差。黑线是lgg聚集的肿瘤,存活率最高。蓝线为间变性PXA,绿线为GBM_RTK/间质。



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50例IDHwt, H3wt AYA胶质母细胞瘤的临床及分子特征总结。



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AYA胶质母细胞瘤中(A) MGMT启动子甲基化和(B) TERT启动子突变的Kaplan Meier生存分析MGMT启动子甲基化的患者OS较长(p = 0.032)。TERT启动子突变的患者OS较短(p<0.001)。



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MMR和(B) BRAF突变的总体生存曲线。在整个队列中,MMR基因的突变(MLH1、PMS2、MSH2或MSH6)与较短的OS相关(p = 0.046)。在PXA甲基化类肿瘤中,BRAF突变与OS改善相关(p=0.018)。


讨论

在这项研究中,我们的目标是对IDHwt和H3wt的青少年和年轻人胶质母细胞瘤(AYA)进行特征分析。众所周知,基因突变的胶质母细胞瘤在年轻人中普遍存在。我们假设,青少年和年轻人的IDHwt胶质母细胞瘤在分子上与其他“成人”IDHwt胶质母细胞瘤不同,同样的分子诊断标准可能不适用。


Roux等发现321例AYA胶质母细胞瘤在发表之前已经进行了分子研究。在他们的文献分析中,45%的病例是IDH突变或H3突变。在他们自己的80例病例系列中,13例为IDH野生型和H3野生型。作者仅对11/80 AYA胶质母细胞瘤进行了甲基化研究,发现其中9例分类器没有提供信息。不确定这些病例中有多少是IDH野生型和H3野生型。其中10例采用全外显子组测序。因此,总体而言,可能只有少数IDH野生型和H3野生型的AYA胶质母细胞瘤在基因组上得到了全面的表征。

结论

甲基化谱是诊断和预测AYA胶质母细胞瘤的有效工具,甲基化分级具有明显的分子特征。成人IDHwt胶质母细胞瘤通常的分子诊断标准应谨慎应用于AYA年龄。



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